Eminence : au-delà des structures, comprendre le mouvement des protéines

Comprendre le lien entre structure, dynamique et fonction

L'un des grands défis de la biologie consiste à comprendre comment la structure et la dynamique des protéines déterminent leur fonction. Dans les cellules, ces molécules interviennent dans la plupart des processus biologiques : métabolisme, réponse immunitaire, fonctionnement du système nerveux ou encore régulation du système cardiovasculaire, etc.

Pour y parvenir, les scientifiques cherchent depuis longtemps à relier la forme tridimensionnelle de ces molécules à leur rôle dans les mécanismes du vivant.

Une avancée majeure : prédire la structure des protéines

Comprendre la structure tridimensionnelle des protéines est une étape essentielle pour expliquer leur fonction. Pendant longtemps, déterminer cette structure reposait sur des méthodes expérimentales lourdes, comme la cristallographie ou la résonance magnétique nucléaire, qui ne permettent d'étudier qu'un nombre limité de protéines.

L'intelligence artificielle a permis récemment une avancée majeure avec le logiciel AlphaFold dévelopé par Deepmind. AlphaFold (et ses évolutions) permettent en effet aujourd'hui de prédire la forme tridimensionnelle d'une protéine à partir de sa seule séquence d'acides aminés - une succession de vingt types d'acides aminés naturels, au moins pour les cas favorables.

Comme le rappelle Frédéric Cazals, ce progrès permet de combler en partie un écart considérable entre ce que l'on connaît et ce que l'on peut observer :

« On connaît aujourd'hui près de 100 millions de séquences codant des protéines, mais seulement 100 000 structures ont été déterminées expérimentalement. »

Ces outils offrent ainsi des prédictions pour un très grand nombre de protéines dont la structure n'a jamais été observée directement.

Mais ces approches décrivent essentiellement des structures statiques. Or, pour comprendre la fonction d'une protéine, il est également nécessaire de caractériser sa dynamique, c'est-à-dire la manière dont sa structure évolue au cours du temps.

Comprendre la dynamique des protéines

Comprendre la dynamique d'une protéine signifie analyser la manière dont sa structure évolue au cours du temps. Les conformations d'une protéine constituent en effet un continuum, que l'on peut en général abstraire en un petit nombre d´états dits méta-stables. Les transitions entre ces états participent aux interactions de la protéine avec son environnement et à la régulation de sa fonction.

Une métaphore éclairera sans doute ces concepts :

« Une porte peut être ouverte, fermée ou dans une position intermédiaire. L'enjeu est de comprendre dans quel état la protéine peut se trouver, combien de temps elle passe dans chacun d'eux. »

En résumé, comme le note Frédéric Cazals, observer une structure seule ne suffit pas à comprendre son fonctionnement.

« Il y a une analogie entre les pièces détachées d'un vélo et une structure statique de protéine : qui n'a jamais vu de vélo en mouvement est incapable d'en comprendre le fonctionnement et l'équilibre dynamique. »

Un problème de calcul particulièrement complexe

Cependant, étudier la dynamique des protéines représente un défi scientifique majeur. Ces molécules sont constituées de milliers d'atomes, et chacun d'eux possède trois coordonnées dans l'espace. Ainsi, une protéine de 10 000 atomes est décrite par 30 000 coordonnées qui évoluent au cours du temps.

Explorer toutes les configurations possibles d'une telle structure pose un problème conceptuel (comment explorer un espace d'une telle dimension) et un autre de calcul effectif (comment faire en sorte que la complexité de ces calculs soit maitrisée ? ).

Ainsi, le projet PIQ Eminence ambitionne d'avancer l'état de l'art sur ces questions d'exploration et d'échantillonnage, en combinant des modèles avancés de géométrie, statistiques et apprentissage machine.

Transformer la recherche en outils

Les algorithmes sont une chose, mais leur implémentation rigoureuse, robuste, efficace et accessible en sont une autre. Au fil des années, l'équipe ABS a développé plusieurs méthodes pour l'analyse des protéines au sein de la Structural Bioinformatics Library. Le projet Eminence, soutenu par le programme PIQ - Inria Quadrant, vise également à transformer ces avancées scientifiques en outils utilisables par la communauté.

Pour expliquer l'enjeu de ce travail, le chercheur utilise une image simple :

« L'absence d'ingénierie pérenne sur les grands objets logiciels conduit à une situation ubuesque où l'on a une Ferrari dans un garage, mais personne ne sachant la régler ou l'adapter à un trajet donné, elle est inutilisée. Les objets tels que la SBL sont de véritables instruments de recherche et d'expérimentation. »

Une façon de promouvoir la diffusion des algorithmes consiste à proposer des plugins (greffons) pour les différentes plateformes utilisées par les biologistes structuraux pour visualiser et étudier les protéines.

Partager ces outils avec la communauté scientifique

Pour accompagner cette mise à disposition, l'équipe développe également des supports de démonstration destinés aux chercheurs susceptibles d'utiliser ces méthodes.

Frédéric Cazals a ainsi lancé une série de courtes vidéos présentant le fonctionnement de différents plugins et les types d'analyses qu'ils permettent de réaliser. L'objectif est de montrer concrètement comment ces outils peuvent être utilisés pour explorer la dynamique des protéines.

Un défi scientifique encore ouvert

Il reste encore beaucoup à comprendre sur le fonctionnement des protéines et sur les mécanismes qui relient leur structure, leur dynamique et leurs fonctions. La compréhension de la dynamique (thermodynamique, cinétique) des protéines révolutionnera à n'en pas douter la biologie et la médecine à l'échelle moléculaire.

Comme le résume Frédéric Cazals, non sans humour :
« En résumé, plusieurs prix Nobel en chimie et/ou médecine viendront récompenser ces travaux…suspense ! »