Schonende Methode zur Suche nach neuen Arzneistoffen entwickelt

Die Entwicklung neuer Medikamente dauert oft viele Jahre. Zuerst müssen Forschende mögliche Wirkstoffe finden, die genau zu einem bestimmten Angriffspunkt im Körper passen - etwa zu einem Protein, das bei einer Krankheit eine zentrale Rolle spielt. Besonders aufwändig ist diese Suche bei den klassischen kleinen Wirkstoffen, aus denen die meisten Medikamenten in Tablettenform bestehen. Gefragt sind hier kleine Moleküle, die spezifisch an ihr Zielprotein im Körper anheften und dabei möglichst nur dieses eine Ziel beeinflussen. Solche Moleküle zu finden, ist in der Forschung eine besonders grosse Herausforderung. Um sie zu bewältigen, wurden sogenannte barcodierte Wirkstoffsammlungen entwickelt - DNA kodierte Bibliotheken (DNA-Encoded Libraries, DELs). Dabei stellen Forschende sehr viele verschiedene kleine Moleküle her und versehen jedes einzelne mit einem «Barcode» aus einem kurzen DNA-Stück. So lassen sich riesige Molekülsammlungen aufbauen und alle enthaltenen Moleküle gleichzeitig darauf testen, welches am besten zu einem krankheitsrelevanten Protein passt. Über den DNA-Barcode wird anschliessend schnell auslesbar, welche Moleküle sich als mögliche neue Wirkstoffe eignen - ähnlich wie beim Scannen der Barcodes an einer Ladenkasse.

Ein zentrales Problem dieser Technologie ist jedoch: Viele der chemischen Reaktionen, mit denen solche Bibliotheken hergestellt werden, sind zu «harsch» für die empfindlichen DNA-Etiketten. Sie können die DNA beschädigen. Dann funktionieren die Barcodes nicht mehr richtig und die Ergebnisse werden unzuverlässig. Darum lassen sich nur solche Moleküle bauen, deren Herstellungsmethode die DNA nicht beschädigt. Dadurch sind viele interessante Molekülformen gar nicht zugänglich.

Ein Forschungsteam um Prof. Dr. Rebecca Buller vom Departement für Chemie, Biochemie und Pharmazie (DCBP) der Universität Bern hat nun einen Weg gefunden, dieses Problem zu umgehen. In Zusammenarbeit mit der Forschungsgruppe von Prof. Dr. Jörg Scheuermann von der ETH Zürich und der Zürcher Hochschule für Angewandte Wissenschaften (ZHAW) baute das Team mit einem speziellen Verfahren mehr als 120 verschiedene Moleküle mit DNA-Barcodes unter milden, wasserbasierten Bedingungen und ohne die Barcodes zu schädigen. Langfristig könnte dieser Weg dazu beitragen, die Suche nach neuen Medikamenten zu beschleunigen und zugleich ressourcenschonender zu gestalten. Die vom Schweizerischen Nationalfonds (SNF) im Rahmen eines Sinergia-Projekts unterstützte Studie wurde in Nature Catalysis veröffentlicht.

Natürliche Reaktionshelfer statt DNA-schädigender Chemikalien

Um eine schonende Methode zur Herstellung von DNA-kodierten Bibliotheken zu entwickeln, setzten die Forschenden zwei Arten von Enzymen ein: sogenannte CoA-Ligasen und speziell entwickelte N-Acyltransferasen. Enzyme sind natürliche «Werkzeuge» für chemische Reaktionen. «Sie sind die Katalysatoren der Natur: Sie beschleunigen Reaktionen, arbeiten sehr gezielt und funktionieren in Wasser unter sehr milden Bedingungen», erklärt Rebecca Buller, Professorin am DCBP der Universität Bern und Leiterin der Studie. Diese Enzyme wurden mithilfe von Protein-Engineering massgeschneidert, damit sie für die Herstellung von DNA-kodierten Bibliotheken besonders gut geeignet sind. Die Forschenden kombinierten die zwei Enzyme anschliessend so, dass sie wie eine kleine Produktionslinie mehrere Reaktionsschritte nacheinander ausführten. In einem weiteren Schritt verknüpfte das Team die enzymatischen Reaktionen mit klassischen chemischen Methoden, um die DNA-kodierte Bibliothek herzustellen.

Neue Eigenschaften dank Protein-Engineering

Mit der neuen Abfolge der Reaktionsschritte und der Kombination der chemischen Methoden gelang es den Forschenden, über 120 verschiedene Molekülstrukturen direkt auf der DNA zusammenzubauen. «Dies gelang uns unter milden, wasserbasierten Bedingungen und ohne die empfindlichen Barcodes zu beschädigen», sagt Buller. Daniela Schaub, eine der beiden Erstautorinnen der Studie und Forscherin am DCBP, ergänzt: «Enzyme sind schon lange als vielseitige Werkzeuge für die Herstellung kleiner Moleküle bekannt und werden in der Industrie breit genutzt. Für den Aufbau von DNA-kodierten Bibliotheken wurden sie bisher jedoch kaum eingesetzt.»

Die Studie zeigt, dass sich Enzyme mit Hilfe von Protein-Engineering so anpassen lassen, dass sie Moleküle verarbeiten können, an die bereits der grosse und sperrige DNA-Barcode gekoppelt ist - etwas, das bisher kaum möglich war. Somit eignen sie sich gut als schonende Werkzeuge, um DNA-kodierte Bibliotheken herzustellen und in ihrer Vielfalt weiter auszubauen.

Umweltfreundlicher, günstiger und effizienter

DNA-kodierte Bibliotheken gehören heute zu den wichtigsten Werkzeugen in der frühen Arzneimittelforschung. «Unsere Grundlagenforschung und die neu entwickelte Methode tragen dazu bei, die chemische Vielfalt dieser Bibliotheken zu vergrössern und die zugrundeliegende Chemie zugleich effizienter und potenziell ressourcenschonender zu machen», sagt Schaub. «Die Entwicklung neuer Medikamente ist langwierig und kostenintensiv», betont Buller. «Wenn wir in den ersten Schritten der Wirkstoffsuche Methoden einsetzen können, die mehr chemische Vielfalt zulassen und unter milden, wasserbasierten Bedingungen funktionieren, ist das ein Gewinn - wissenschaftlich, wirtschaftlich und mit Blick auf die Nachhaltigkeit.» In einem nächsten Schritt will das Forschungsteam die Methode auf zusätzliche Enzymklassen ausweiten und die Enzyme weiter optimieren, um die Bandbreite der in DNA-kodierten Bibliotheken zugänglichen Moleküle weiter zu erhöhen.