中大研發新型「納米蟲」基因載體 開闢更安全有效的基因治療新路徑

新聞稿

中大研發新型「納米蟲」基因載體
開闢更安全有效的基因治療新路徑

納米顆粒介導的細胞內基因遞送是許多重要納米藥物的基礎，例如COVID-19信使核糖核酸（mRNA）疫苗，在全球範圍內預防死亡。然而，基因遞送領域長期存在的關鍵挑戰，是如何將治療性基因有效地遞送至細胞質中，並確保其發揮作用。香港中文大學（中大）研究團隊開發出一種新型蟲狀核酸納米結構，即「納米蟲」，有望為基因治療提供一種安全有效的新方法。該研究成果已在國際期刊《科學進展》上發表。

現有方法的局限性

基因治療的成效取決於利用納米顆粒將治療性核酸成功遞送至目標細胞。主要瓶頸在於，大多數納米顆粒進入細胞後，會被困在稱為內體的囊泡中，這些囊泡最終會與溶酶體融合，導致所遞送的基因被酶降解。自2019年以來，只有不到0.04%的已發表研究顯示納米顆粒能有效逃離內體，因此，內體滯留成為阻礙基因治療效果的重要障礙。

目前用於克服此障礙的兩大主流基因載體是陽離子納米顆粒和基於脂質的納米顆粒，但兩者均存在顯著缺陷：陽離子納米顆粒因帶正電荷而可能誘發細胞毒性；而基於脂質的納米顆粒則在篩選與工程設計上有很大困難，並有引發炎症反應的風險。

突破基因治療的長期瓶頸

為解決此問題，中大工程學院生物醫學工程學系蔡宗衡教授領導的研究團隊開發出一種專為提升內體逃逸能力而設計的新型蟲狀核酸納米結構。該納米蟲由四至五個直徑為40納米的金納米顆粒核組成，並被一層20納米厚的聚多巴胺殼包裹。每條納米蟲可攜帶900至1,000條治療性寡核苷酸或約30條治療性mRNA。

研究顯示，該納米蟲能在培養的細胞和動物體內，將多種基因如脫氧核糖核酸（DNA）、微小核糖核酸 （miRNA）、小干擾核糖核酸 （siRNA）和mRNA遞送至多種類型的細胞中。它能自然進入癌細胞、腦內皮細胞、原代巨噬細胞和間充質幹細胞等細胞，無需依賴陽離子轉染試劑。研究人員進一步發現，該納米蟲能自然激活氯離子電壓門控通道3 (ClC3) 離子交換體，從而驅動內體逃逸；這是在基於納米顆粒的基因載體中從未被報導過的機制。

目前該納米結構已展現出良好的治療應用前景，包括實現miRNA介導的巨噬細胞極化、siRNA介導的間充質幹細胞分化、基於mRNA的細胞療法以減輕腎臟纖維化，以及將mRNA遞送至肝細胞來治療肝損傷。在這些應用中，納米蟲在內體逃逸和療效方面均優於商業轉染試劑。同時，將核酸納米蟲通過靜脈注射到小鼠體內，未觀察到明顯的毒性反應，證實可實現安全有效的基因遞送。

研究第一作者、中大生物醫學工程學系博士畢業生蕭宇博士解釋說：「這種核酸納米結構獨特的蟲狀形狀，通過調節ClC3離子交換體，顯著增強了其內體逃逸能力，且納米結構與內體的重疊極少，使其躋身於基於納米顆粒的基因載體領域的前1% 。」

開闢基因治療新方向

蔡宗衡教授補充道：「這項研究不僅透過可實現有效內體逃逸的新型蟲形納米結構，來推動核酸納米技術領域的發展，也為設計基於非陽離子的納米基因載體的安全有效基因療法，開拓了重要前景。」

此研究與中大醫學院生物醫學學院姚曉強教授合作完成。團隊計劃將技術擴展至其他領域，例如基因編輯和組織工程，並與醫學院合作，在多種動物模型中驗證該納米結構的安全性和有效性。

研究獲中華人民共和國香港特別行政區（香港特區）政府香港研究資助局的研究配對補助金計劃、優配研究金及研究學者計劃、香港特區政府香港創新科技署的InnoHK創新香港研發平台、中大周毓浩創新醫學技術中心以及中大校長備用基金資助。

論文全文請參閱﹕https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.adw0891