Oväntad upptäckt avslöjar mekanism bakom hjärntumörutveckling

När forskare vid Lunds universitet undersökte hur molekylen UM171 fungerar, en molekyl som används för att få blodstamceller att föröka sig, gjorde de en oväntad koppling. Resultaten ger nya insikter i hur en av de vanligaste elakartade hjärntumörerna hos barn i framtiden skulle kunna behandlas.

UM171 är en syntetisk molekyl som utvecklats av forskare vid Université de Montréal. Inom stamcellsforskningen används den för att öka antalet blodstamceller utanför kroppen. Molekylen hjälper cellerna att behålla sina stamcellsegenskaper i stället för att mogna ut till blodceller och stimulerar deras förökning. Syftet är att få fram tillräckligt många stamceller för transplantation till patienter med allvarliga blodsjukdomar. Under de senaste åren har bland annat forskare vid Lunds universitet visat att molekylen fungerar genom att utnyttja ett protein som kallas KBTBD4. Detta leder till att en viktig proteinstruktur i cellen, kallad CoREST, bryts ned.

- Samma struktur i cellen påverkas också av mutationer i genen KBTBD4, genetiska förändringar som förekommer i en undergrupp av aggressiva hjärntumörer hos barn. Trots olika orsaker blir resultatet detsamma - strukturen bryts ned, säger Agatheeswaran Subramaniam, forskare vid Lunds universitet.

Medulloblastom är den vanligaste elakartade hjärntumören hos barn och drabbar omkring 15-20 barn i Sverige varje år. Tumören tillhör gruppen embryonala hjärntumörer, som tros uppstå när omogna celler i den växande hjärnan inte mognar som de ska utan fortsätter att dela sig. En del fall av medulloblastom är kopplade till mutationer i KBTBD4. Dessa tumörer är mycket svåra att återskapa i laboratoriet eftersom de uppstår tidigt under hjärnans utveckling.

- Det är slående att en liten molekyl och genetiska mutationer leder till samma effekt i cellen. Men medan molekylen ger en tillfällig effekt leder mutationerna däremot till en långvarig brist på CoREST, vilket innebär att cellerna blir kvar i ett stamcellsliknande tillstånd. Det kan bidra till att embryonala tumörer uppstår, säger Rohit Sivaprasad, doktorand vid Lunds universitet.

Forskarna genomförde också en storskalig läkemedelsscreening och fann att HDAC-hämmare motverkar effekterna av KBTBD4-mutationerna. HDAC-hämmare är en typ av läkemedel som påverkar genaktiviteten i celler. Studien är ett exempel på så kallad drug repurposing, där ett redan godkänt läkemedel får ett nytt användningsområde inom ett annat sjukdomsområde. Fynden ger ny kunskap om hur dessa hjärntumörer uppstår och pekar på en möjlig väg mot framtida behandlingar.

- Det fascinerande med forskning är att man ibland hittar en grundläggande mekanism som kan hjälpa till att besvara flera olika kliniska frågor. Den här studien gjordes i laboratorie med blodstamceller. Nästa steg är att testa om dessa läkemedel fungerar i medulloblastomtumörer, avslutar Agatheeswaran Subramaniam.